Por que algumas pessoas não respondem aos antidepressivos?

Por Dr. Lucas Giraldelli
Médico psiquiatra | Especialista em Depressão Resistente e Psiquiatria Intervencionista

É uma situação frustrante.

Duas pessoas recebem o mesmo diagnóstico. Iniciam o mesmo antidepressivo, na mesma dose e pelo mesmo período. Enquanto uma melhora significativamente em poucas semanas, a outra continua enfrentando tristeza, falta de energia, dificuldade para trabalhar e perda do interesse pela vida.

Se o tratamento foi parecido, por que o resultado foi tão diferente?

Essa é uma das perguntas mais importantes da psiquiatria moderna.

A resposta começa por uma ideia simples, mas muitas vezes esquecida: não existe uma única depressão.

O que chamamos de transtorno depressivo maior é, na verdade, um conjunto de condições que compartilham sintomas semelhantes, mas podem ter mecanismos biológicos, psicológicos e ambientais bastante diferentes.

É justamente essa complexidade que explica por que um antidepressivo pode funcionar muito bem para uma pessoa e oferecer pouco benefício para outra.

A depressão não é igual para todos

Durante muito tempo, acreditou-se que a depressão era causada apenas por uma redução de serotonina no cérebro.

Hoje sabemos que essa explicação é insuficiente.

A depressão envolve alterações em diferentes sistemas biológicos, incluindo neurotransmissores, neuroplasticidade, circuitos cerebrais, resposta inflamatória, eixo hormonal do estresse, fatores genéticos e experiências de vida.

Cada paciente apresenta uma combinação própria desses fatores.

Por isso, duas pessoas com sintomas semelhantes podem responder de maneira completamente diferente ao mesmo tratamento.

Essa é uma das razões pelas quais a psiquiatria caminha, cada vez mais, para uma abordagem personalizada.

Nem toda falta de resposta significa depressão resistente

Antes de concluir que um antidepressivo não funcionou, é preciso verificar se ele realmente teve oportunidade de funcionar.

Essa etapa é tão importante que recebeu um nome específico: pseudo-resistência.

Ela acontece quando existe a impressão de que o tratamento falhou, mas fatores como dose inadequada, tempo insuficiente de uso, baixa adesão ou até um diagnóstico incorreto explicam a ausência de melhora.

Estudos sugerem que uma parcela significativa dos pacientes inicialmente classificados como portadores de depressão resistente apresenta, na verdade, alguma forma de pseudo-resistência.

Por isso, revisar cuidadosamente os tratamentos anteriores costuma ser o primeiro passo antes de considerar estratégias mais complexas.

Leia também: O que é pseudo-resistência na depressão?

O diagnóstico pode precisar ser revisto

Nem sempre o problema está no antidepressivo.

Às vezes, está no diagnóstico.

Algumas condições podem causar sintomas muito semelhantes aos da depressão, entre elas:

transtorno bipolar;
transtornos de ansiedade;
transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH);
transtorno de estresse pós-traumático;
uso de álcool e outras substâncias;
doenças clínicas, como hipotireoidismo.

Quando essas condições não são reconhecidas, a resposta aos antidepressivos tende a ser menor, e o tratamento pode precisar de uma estratégia completamente diferente.

A genética pode influenciar, mas não determina tudo

Cada organismo metaboliza medicamentos de forma diferente.

Parte dessa variação depende de características genéticas, principalmente das enzimas responsáveis pelo metabolismo dos antidepressivos.

Algumas pessoas eliminam o medicamento rapidamente.

Outras o metabolizam mais lentamente.

Essas diferenças podem influenciar tanto os efeitos colaterais quanto a eficácia do tratamento.

No entanto, a genética representa apenas uma parte da história.

Ela não é capaz de prever, sozinha, qual antidepressivo funcionará melhor para determinado paciente.

Inflamação, hormônios e doenças clínicas também interferem

Nos últimos anos, diversos estudos mostraram que fatores sistêmicos podem modificar a resposta aos antidepressivos.

Entre eles estão:

doenças da tireoide;
diabetes;
obesidade;
doenças inflamatórias;
dor crônica;
deficiência de vitamina B12;
distúrbios do sono.

Em alguns pacientes, tratar essas condições melhora significativamente a resposta psiquiátrica.

Por isso, uma investigação clínica cuidadosa faz parte da avaliação da depressão resistente.

O cérebro também muda ao longo do tratamento

Os antidepressivos não funcionam como analgésicos.

Eles não “desligam” imediatamente os sintomas.

Seu principal efeito parece estar relacionado à recuperação da capacidade do cérebro de formar novas conexões, processo conhecido como neuroplasticidade.

Essa reorganização cerebral leva tempo.

Também depende de fatores como qualidade do sono, atividade física, redução do estresse e psicoterapia.

Por isso, medicamentos e mudanças de estilo de vida costumam atuar de maneira complementar.

Existem depressões biologicamente mais difíceis de tratar

Infelizmente, sim.

Mesmo quando o diagnóstico está correto, o tratamento foi realizado adequadamente e todas as causas reversíveis foram investigadas, alguns pacientes continuam apresentando resposta insuficiente.

É nesse contexto que utilizamos o termo depressão resistente ao tratamento.

Hoje sabemos que esses pacientes podem apresentar alterações mais complexas em circuitos cerebrais relacionados à regulação emocional, à cognição e à neuroplasticidade.

Nesses casos, frequentemente são necessárias estratégias além da troca de antidepressivos, como potencialização medicamentosa, escetamina, cetamina intravenosa ou estimulação magnética transcraniana.

A resposta ao tratamento vai além do medicamento

Quando um antidepressivo não produz o resultado esperado, é natural imaginar que ele “não serviu”.

Na prática, a situação costuma ser mais complexa.

A resposta depende de diversos fatores que interagem entre si:

o tipo de depressão;
o diagnóstico correto;
doenças clínicas associadas;
genética;
metabolismo;
adesão ao tratamento;
qualidade do sono;
atividade física;
psicoterapia;
intensidade do estresse.

É justamente por isso que duas pessoas nunca são tratadas exatamente da mesma maneira.

A psiquiatria moderna busca compreender essa combinação de fatores antes de decidir qual será o próximo passo.

O que a ciência busca responder hoje?

Grande parte das pesquisas atuais sobre depressão resistente procura justamente identificar por que algumas pessoas respondem muito bem aos antidepressivos enquanto outras apresentam pouca ou nenhuma melhora.

Os estudos investigam biomarcadores inflamatórios, neuroimagem, genética, conectividade cerebral, inteligência artificial e novos mecanismos de ação para os antidepressivos.

O objetivo é tornar o tratamento cada vez mais personalizado.

Ainda não conseguimos prever, com precisão, qual medicamento será o ideal para cada paciente.

Mas estamos muito mais próximos dessa realidade do que há uma década.

A mensagem mais importante

Quando um antidepressivo não funciona, isso não significa que não exista tratamento.

Na maioria das vezes, significa apenas que ainda não encontramos a estratégia mais adequada para aquele paciente.

A boa psiquiatria não consiste em trocar medicamentos de forma aleatória.

Consiste em entender por que aquele tratamento falhou, revisar hipóteses, investigar fatores que podem estar interferindo na resposta e construir um plano terapêutico individualizado.

Essa é a diferença entre simplesmente prescrever antidepressivos e tratar uma depressão resistente.