Por Dr. Lucas Giraldelli
Médico Psiquiatra | Especialista em Depressão Resistente e Psiquiatria Intervencionista
Imagine duas pessoas que recebem o mesmo diagnóstico de depressão.
Ambas iniciam o mesmo antidepressivo, em doses semelhantes. Algumas semanas depois, uma delas começa a recuperar o interesse pelas atividades, consegue trabalhar com mais facilidade e percebe melhora do sono. A outra continua desanimada, com dificuldade de concentração e sem conseguir retomar sua rotina.
O que explica essa diferença?
A resposta é que a depressão não é uma doença biologicamente uniforme, e os antidepressivos não produzem os mesmos resultados em todas as pessoas.
Embora o diagnóstico seja estabelecido a partir de critérios clínicos bem definidos, ele pode reunir pacientes com manifestações, trajetórias e características biológicas muito diferentes.
Essa heterogeneidade é um dos grandes desafios da psiquiatria contemporânea e ajuda a explicar por que o tratamento da depressão exige acompanhamento e individualização.
O mesmo diagnóstico não significa a mesma doença em todos os seus aspectos
A depressão pode se manifestar de maneiras bastante distintas.
Algumas pessoas apresentam tristeza persistente, insônia e perda de apetite. Outras relatam principalmente falta de energia, sono excessivo, lentificação e dificuldade para sentir prazer.
Existem pacientes que continuam trabalhando apesar de um sofrimento emocional intenso. Outros apresentam comprometimento importante do funcionamento cotidiano, mesmo quando não descrevem tristeza como seu principal sintoma.
Essas diferenças não são apenas detalhes.
Elas demonstram que o diagnóstico de depressão abrange uma variedade de apresentações clínicas.
Na literatura científica, utilizamos o conceito de heterogeneidade para descrever essa diversidade.
Isso significa que duas pessoas podem preencher os mesmos critérios diagnósticos sem necessariamente compartilhar todos os mecanismos envolvidos no desenvolvimento e na manutenção de seus sintomas.
É uma das razões pelas quais ainda não existe um antidepressivo universalmente eficaz.
O que determina se uma pessoa responderá a um antidepressivo?
Não existe uma resposta única.
A eficácia de um tratamento depende da interação entre diferentes características do paciente, do episódio depressivo e da intervenção utilizada.
Alguns desses fatores já são bem conhecidos. Outros continuam sendo investigados.
1. A história da depressão importa
A duração do episódio, a gravidade dos sintomas, o número de episódios anteriores e a presença de outras condições psiquiátricas podem influenciar o prognóstico.
Uma pessoa que apresenta seu primeiro episódio depressivo não necessariamente terá a mesma trajetória de alguém que convive com episódios recorrentes há muitos anos.
Também é importante considerar se houve remissão completa entre os episódios ou se determinados sintomas permaneceram presentes.
Essas informações ajudam a compreender o curso da doença, embora não permitam prever com certeza a resposta a um medicamento específico.
2. O organismo metaboliza os medicamentos de maneiras diferentes
Os antidepressivos precisam ser absorvidos, distribuídos e metabolizados pelo organismo.
Parte desse processo depende da atividade de enzimas hepáticas, como as relacionadas aos sistemas CYP2D6 e CYP2C19.
Variações genéticas podem modificar a velocidade com que determinados medicamentos são metabolizados, influenciando suas concentrações e, em alguns casos, a tolerabilidade.
Entretanto, existe uma diferença importante entre prever a concentração de um medicamento e prever sua eficácia antidepressiva.
Um teste genético pode oferecer informações sobre o metabolismo de determinados antidepressivos, mas não consegue identificar com segurança qual deles produzirá remissão em uma pessoa específica.
Esse assunto merece uma discussão própria, que desenvolvi no artigo Farmacogenética na depressão: um teste genético consegue escolher o melhor antidepressivo?.
3. Outras condições podem interferir na evolução
A depressão raramente existe de maneira completamente isolada.
Transtornos de ansiedade, distúrbios do sono, dor crônica, uso de substâncias e determinadas condições clínicas podem modificar a apresentação e a evolução dos sintomas.
Por isso, quando alguém não melhora como esperado, é necessário avaliar mais do que a medicação prescrita.
Em algumas situações, o problema não está exclusivamente na eficácia do antidepressivo, mas na presença de fatores que também precisam ser abordados.
Essa investigação deve ser individualizada. Não significa solicitar indiscriminadamente uma grande quantidade de exames.
No artigo Os exames que podem mudar a investigação da depressão resistente, explico como a avaliação clínica orienta a investigação de possíveis condições associadas.
O que um dos maiores estudos sobre depressão nos ensinou?
Um dos trabalhos mais importantes para compreender a resposta aos antidepressivos foi o STAR*D, um grande programa de pesquisa que acompanhou pacientes com depressão ao longo de diferentes etapas de tratamento.
O estudo foi desenvolvido para investigar uma questão essencial: o que acontece quando a primeira intervenção não produz remissão?
Na análise publicada por Rush e colaboradores em 2006, as taxas de remissão entre os participantes avaliados em cada etapa foram de aproximadamente:
- 36,8% na primeira etapa;
- 30,6% na segunda;
- 13,7% na terceira;
- 13,0% na quarta.
Esses resultados precisam ser interpretados com cuidado, porque as etapas incluíram populações diferentes e o estudo apresentou limitações metodológicas. A estimativa cumulativa de remissão também dependeu de pressupostos sobre os participantes que não completaram todas as etapas.
Ainda assim, o STAR*D ajudou a demonstrar algo fundamental: a ausência de remissão com um tratamento não significa que o paciente não possa responder a outras estratégias.
Ao mesmo tempo, evidenciou que os casos com múltiplas tentativas terapêuticas exigem atenção especial.
O estudo não identificou um medicamento ideal para todas as pessoas. Pelo contrário, reforçou a complexidade das decisões clínicas quando a resposta inicial é insuficiente.
Por que ainda não conseguimos prever qual antidepressivo funcionará?
Essa é uma das questões mais relevantes da pesquisa em psiquiatria.
Em outras áreas da medicina, determinados biomarcadores permitem selecionar tratamentos com base em características moleculares específicas.
Na depressão, ainda não dispomos de uma ferramenta equivalente, amplamente validada e aplicável à rotina clínica.
Pesquisadores investigam diferentes possibilidades:
- Características clínicas e padrões de sintomas.
- Variações genéticas.
- Marcadores inflamatórios.
- Exames de neuroimagem.
- Medidas de atividade cerebral.
- Modelos computacionais e inteligência artificial.
Essas linhas de pesquisa são promissoras, mas precisamos distinguir resultados experimentais de ferramentas efetivamente validadas para uso clínico.
Um algoritmo capaz de identificar associações estatísticas em determinado conjunto de dados não necessariamente conseguirá prever a resposta de um novo paciente.
Para que uma ferramenta seja incorporada à prática médica, ela precisa demonstrar desempenho consistente em populações independentes e benefício clínico real.
Até o momento, a avaliação psiquiátrica longitudinal continua sendo indispensável.
E quando o antidepressivo não funciona?
Aqui existe uma distinção importante.
Uma pessoa pode não melhorar porque determinado tratamento não produziu o efeito esperado. Mas também pode não melhorar porque o medicamento foi utilizado por tempo insuficiente, em dose inadequada ou com dificuldades de adesão.
Essas situações não são equivalentes.
Na psiquiatria, o conceito de pseudo-resistência ao tratamento descreve justamente os casos em que a depressão parece resistente, mas a ausência de resposta está relacionada a fatores que precisam ser identificados e corrigidos.
Por isso, antes de classificar um paciente como portador de depressão resistente, é necessário reconstruir seu histórico terapêutico.
Quais medicamentos foram utilizados? Em quais doses? Por quanto tempo? Houve alguma melhora? O tratamento foi interrompido por efeitos adversos? Existiram períodos de remissão?
A diferença entre ter utilizado vários antidepressivos e ter apresentado várias falhas terapêuticas adequadas é clinicamente importante.
Para compreender essa distinção, vale a leitura de Depressão resistente ao tratamento: quando o antidepressivo não funciona?.
Melhorar não é necessariamente alcançar remissão
Outro ponto relevante é a maneira como definimos sucesso terapêutico.
Imagine um paciente que inicialmente não conseguia trabalhar, dormia mal e havia perdido o interesse por praticamente todas as atividades.
Depois de algumas semanas, volta a sair de casa, apresenta melhora do sono e consegue realizar parte de suas tarefas.
Houve resposta ao tratamento.
Mas ele ainda apresenta desânimo, dificuldades cognitivas e redução importante da capacidade de sentir prazer.
Podemos considerar que houve melhora, mas não necessariamente remissão.
A resposta antidepressiva costuma ser definida, em estudos clínicos, como uma redução significativa na intensidade dos sintomas. Já a remissão corresponde a um estado em que os sintomas se tornam mínimos ou ausentes, conforme critérios de avaliação.
A recuperação funcional acrescenta outra dimensão: a capacidade de retomar atividades e relações significativas.
Esses conceitos são importantes porque um tratamento não deve ser avaliado apenas pela redução de uma pontuação em uma escala.
No artigo Depressão resistente tem cura? O que significa resposta, remissão e recuperação, aprofundo essas diferenças.
O que muda no tratamento quando reconhecemos essas diferenças?
Reconhecer que os pacientes não respondem de maneira uniforme não significa abandonar as diretrizes clínicas.
Significa utilizá-las com discernimento.
As recomendações CANMAT para o tratamento da depressão destacam a importância de considerar as características do episódio, o histórico de resposta, as comorbidades, os efeitos adversos, as preferências do paciente e a disponibilidade das intervenções.
Quando a resposta é insuficiente, diferentes estratégias podem ser avaliadas, incluindo otimização farmacológica, troca de medicamentos, potencialização e psicoterapia.
Em situações específicas, também podem ser consideradas intervenções como estimulação magnética transcraniana, eletroconvulsoterapia e escetamina intranasal.
A existência dessas alternativas não significa que uma delas seja automaticamente superior às demais para todos os pacientes.
A indicação depende do quadro clínico, das evidências disponíveis, dos riscos e das características individuais.
O avanço da psiquiatria está justamente na possibilidade de construir decisões terapêuticas mais criteriosas, em vez de presumir que todos devem seguir a mesma sequência de tratamentos.
O futuro da psiquiatria será conseguir prever a resposta antes de tratar?
Esse é um dos objetivos da chamada psiquiatria de precisão.
A proposta é integrar informações clínicas, biológicas e, possivelmente, computacionais para identificar quais intervenções têm maior probabilidade de beneficiar determinados pacientes.
Entretanto, ainda existe uma distância importante entre identificar associações em pesquisas e produzir ferramentas capazes de orientar decisões com segurança no consultório.
Um marcador pode apresentar resultados interessantes em um estudo e não reproduzir o mesmo desempenho em outra população.
Além disso, a depressão é influenciada por fatores que mudam ao longo do tempo, como sono, condições clínicas, acontecimentos de vida e tratamentos concomitantes.
É provável que o futuro envolva a combinação de diferentes fontes de informação, e não a descoberta de um único exame capaz de determinar o antidepressivo ideal.
Enquanto isso, a individualização do tratamento continua dependendo de uma prática clínica cuidadosa, baseada em evidências e acompanhada de reavaliações regulares.
O que considero mais importante nessa discussão
Quando duas pessoas apresentam respostas diferentes ao mesmo antidepressivo, não estamos necessariamente diante de um erro na escolha inicial ou de uma doença mais grave em uma delas.
Estamos observando uma característica fundamental da depressão: sua diversidade clínica e a complexidade dos mecanismos envolvidos na resposta terapêutica.
A pesquisa científica já ampliou significativamente nosso conhecimento, mas ainda não oferece respostas definitivas para todas as situações.
Por isso, considero importante evitar duas simplificações.
A primeira é acreditar que existe um antidepressivo ideal para qualquer pessoa com depressão.
A segunda é concluir que a ausência de resposta a um medicamento significa que os demais tratamentos também fracassarão.
O tratamento da depressão exige mais do que escolher um medicamento. Exige compreender a pessoa, acompanhar sua evolução e revisar as decisões à medida que novas informações surgem.
Essa continua sendo uma das bases mais importantes de uma psiquiatria verdadeiramente individualizada.
Perguntas frequentes
Por que um antidepressivo funciona para uma pessoa e não para outra?
Porque a resposta depende de diferentes fatores, incluindo características do episódio depressivo, metabolismo dos medicamentos, condições associadas, tolerabilidade e histórico clínico. Ainda não existe um exame capaz de prever com segurança a melhor medicação para todos os pacientes.
Se o antidepressivo funcionou para alguém da minha família, também pode funcionar para mim?
Pode, mas isso não é garantido. O histórico familiar pode ser considerado na avaliação, porém não determina a resposta individual.
Não melhorar com o primeiro antidepressivo significa ter depressão resistente?
Não. A ausência de resposta a uma primeira tentativa não é suficiente para estabelecer depressão resistente. É necessário avaliar a adequação do tratamento e o histórico clínico.
Um teste genético consegue indicar o melhor antidepressivo?
Não com segurança. Alguns testes podem contribuir com informações sobre o metabolismo de medicamentos específicos, mas não conseguem prever de forma confiável qual antidepressivo produzirá remissão.
Existem tratamentos além dos antidepressivos convencionais?
Sim. Dependendo do quadro clínico, podem ser consideradas psicoterapia, estratégias farmacológicas adicionais e determinadas intervenções de neuromodulação ou tratamentos farmacológicos especializados. A escolha depende de avaliação individualizada.
Referências científicas
- Rush AJ, et al. Acute and Longer-Term Outcomes in Depressed Outpatients Requiring One or Several Treatment Steps: A STAR*D Report. American Journal of Psychiatry. 2006;163:1905–1917.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17074942/ - Lam RW, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2023 Update on Clinical Guidelines for Management of Major Depressive Disorder in Adults. Canadian Journal of Psychiatry. 2024.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38711351/ - McIntyre RS, et al. Treatment-resistant depression: definition, prevalence, detection, management, and investigational interventions. World Psychiatry. 2023;22:394–412.
https://doi.org/10.1002/wps.21120 - Trivedi MH, et al. Evaluation of Outcomes With Citalopram for Depression Using Measurement-Based Care in STAR*D: Implications for Clinical Practice. American Journal of Psychiatry. 2006.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16390886/
Dr. Lucas Giraldelli
Médico psiquiatra — CRM-SP 183221 | RQE 135007
Especialista em Psiquiatria pela UNICAMP, com formação complementar em Psiquiatria Intervencionista pelo IPq-USP.
Conteúdo educativo. Não substitui avaliação médica individualizada.
Dr. Lucas Giraldelli
Médico psiquiatra com atuação em depressão resistente, psiquiatria intervencionista e cuidado individualizado em saúde mental.